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前列腺癌指南学习（1):前列腺癌的早期发现前列腺癌指南学习（2):晚期前列腺癌：AUA/ASTRO/SUO指南（）前列腺癌指南学习（3):临床局限性前列腺癌：AUA/ASTRO/SUO指南前列腺切除术后的辅助和挽救性放疗：ASTRO/AUA指南（年，年和年修订）Tocitethisguideline:PisanskyTM,ThompsonIM,ValicentiRKetal:Adjuvantandsalvageradiotherapyafterprostatectomy:ASTRO/AUAGuidelineamendmente.JUrol;:.
ASTRO/AUAGuideline:Published,Amendedin本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在辅助或挽救环境中根治性前列腺切除术后使用放射治疗的指导。指南中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略；因此，对特定患者最有效的治疗方法最好由患者、他的家人和使用共享决策模型的多学科提供者团队确定。该指南修订版将新发表的文献纳入原始ASTRO/AUA前列腺切除术后辅助和挽救性放射治疗指南，并为临床医生提供更新的临床框架。
读
目的本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在辅助或挽救环境中根治性前列腺切除术后使用放射治疗的指导。指南中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略；因此，对特定患者最有效的治疗方法最好由患者、其家人和使用共享决策模型的多学科提供者团队确定。
指南声明指南声明1.正在考虑接受根治性前列腺切除术治疗局限性前列腺癌的患者应被告知潜在的不良病理发现预示着癌症复发的风险较高，并且这些发现可能表明手术后额外治疗的潜在益处.（临床原理）
指南声明2.应告知有不良病理结果（包括精囊侵犯、手术切缘阳性和前列腺外扩展）的患者，与仅根治性前列腺切除术相比，辅助放疗可降低生化复发、局部复发和癌症临床进展的风险。还应告知他们辅助放疗对后续转移灶和总生存期的影响尚不明确；解决这些结果的三项随机对照试验中的一项显示了益处，但其他两项试验没有证明益处。然而，这两项试验并非旨在确定辅助放疗可显着减少转移或死亡。（临床原理）
指南声明3.由于生化复发、局部复发和临床进展的减少，医生应为前列腺切除术中出现不良病理发现（包括精囊侵犯、手术切缘阳性或前列腺外延伸）的患者提供辅助放疗。（标准；证据强度：A级）
指南声明4.应告知患者，术后PSA复发与转移性前列腺癌或因疾病死亡的风险增加有关。根据这一临床原则，医生应在根治性前列腺切除术后定期监测PSA，以便在适当的情况下尽早实施抢救治疗。（临床原理）
指南声明5.临床医生应将生化复发定义为手术后可检测到或升高的PSA值0.2ng/ml，第二次确认水平0.2ng/ml。（推荐；证据强度：C级）
指南声明6.可以考虑对PSA复发的患者进行再分期评估。（选项；证据强度：C级）
指南声明7.对于没有远处转移性疾病证据的PSA或根治性前列腺切除术后局部复发的患者，医生应提供挽救性放疗。（推荐；证据强度：C级）
指南声明8.应告知患者，当PSA水平较低时，放射治疗对PSA复发的有效性最大。（临床原理）
指南声明9.临床医生应为接受挽救性放射治疗（术后PSA0.20ng/mL）的患者提供激素治疗（标准；证据强度：A级）
指南声明10.应告知患者放疗可能产生的短期和长期泌尿、肠道和性方面的副作用，以及控制疾病复发的潜在益处。（临床原理）
介绍本指南的目的是为临床医生和患者提供关于在有和没有前列腺癌复发证据的患者中使用根治性前列腺切除术(RP)后放疗(RT)的指导。本文件中推荐的策略和方法源自基于证据和基于共识的过程。本文件构成临床策略，并不打算进行严格的解释。对特定患者最有效的方法最好由医生、患者及其家人组成的多学科团队讨论确定。随着与RP后使用RT相关的科学的发展和改进，此处介绍的策略将需要修改以保持与临床护理的最高标准一致。
指南修订年10月，该指南进行了修订，以通过识别、审查新发表的高质量文献并将其纳入原始指南的过程来保持流行。最初的搜索策略有两个不同之处，由一位经验丰富的医学图书馆员重新实施。它仅限于年9月至年12月的出版日期，并添加了MeSH标题“放射治疗，辅助剂”，该标题被故意排除在原始指南制作期间使用的搜索策略之外。专家组还增加了两个新的关键问题，以在此时间范围搜索期间进行探索。新的关键问题涉及（a）使用基因组分类器来预测前列腺切除术后放射治疗结果，以及（b）前列腺切除术后寡转移灶的治疗。开发了一种新的搜索策略来识别与这两个新的关键问题相关的文献。该检索于年1月至年12月进行，以确保与用于探索原始指南问题的检索期保持一致。这些搜索总共产生了2,条参考文献，其中2,条在重复数据删除、标题和摘要审查后被排除。检索了个参考文献的全文以进行更详细的审查。使用原始指南中采用的方法学标准和最佳证据方法，新的相关证据的综合集中在最近发表的三项随机对照试验，随访时间为60个月或更长时间。其中两项试验为初次RP后接受补救放疗(SRT)的男性使用激素治疗提供了证据，构成了该修订指南的症结所在，该患者群体迄今为止缺乏1级循证建议。此外，ARO96-02试验比较辅助放疗(ART)与观望的长期数据被纳入更新指南声明2。没有发现相关研究直接解决有关预测的两个新的关键问题。前列腺切除术后放射治疗中基因组分类器的能力和寡转移灶的治疗。
表1：将陈述类型与确定性和证据强度联系起来的AUA命名法标准：根据A级（高质量；高确定性）或B（中等质量；中等确定性）证据，指示应该（收益大于风险/负担）或不应（风险/负担大于收益）采取行动的指令声明
建议：指令性声明，基于C级（低质量；低确定性）证据，应（收益大于风险/负担）或不应（风险/负担大于收益）采取行动
非指令性声明，将有关行动的决定留给个体临床医生和患者，因为基于A级（高质量；高确定性）、B级（中等质量；中等），利益和风险/负担之间的平衡似乎相等或似乎不确定确定性）或C（低质量；低确定性）证据
临床原则：泌尿科医生或其他临床医生广泛同意的关于临床护理组成部分的声明，医学文献中可能有也可能没有证据
专家意见：专家组一致同意的声明，基于成员的临床培训、经验、知识和判断，但没有证据支持
背景年，估计有,名男性被诊断出患有前列腺癌。局部疾病最常见的主要治疗方法是RP。在大约三分之二的男性中，前列腺切除术可以治愈，但在10年内，多达三分之一的患者会出现复发性疾病。前列腺切除术后复发被认为是由于手术部位残留的亚临床疾病，后来表现为前列腺切除术时出现的PSA水平升高、局部肿瘤复发、转移性疾病或隐匿性转移性疾病。具有不良病理的男性复发风险更大，例如手术切缘阳性、精囊浸润(SVI)、前列腺外延伸(EPE)和较高的Gleason评分。
因此，临床医生经常面临以RP为主要前列腺癌治疗的患者的两种情况。在高危患者中，在前列腺切除术中发现有不良病理特征，临床医生和患者面临是否应考虑接受ART以防止未来可能复发的问题。对于后来出现可检测到PSA水平的RP后患者，可以考虑适当的补救治疗。本指南侧重于在辅助和抢救情况下使用RT的证据。
定义ART被定义为在出现疾病复发证据（即，PSA检测不到）之前，由于不良病理特征而对复发风险较高的RP后患者进行RT。没有证据可以检查RP后第一次PSA检测的时间以确定患者的疾病状态；根据专家组的临床经验，第一次PSA通常应在RP后两到三个月获得。ART通常在RP后四到六个月内进行。通常，在恢复可接受的泌尿控制后开始RT。由于性功能可能需要一到两年才能观察到功能完全恢复，因此在开始辅助放疗之前不需要恢复勃起。
SRT被定义为对手术后PSA复发但没有远处转移性疾病证据的患者的前列腺床和可能的周围组织（包括淋巴结）进行RT。
手术后生化复发定义为可检测到的PSA水平0.2ng/mL，第二次确认水平0.2ng/mL。
同行评审文献中最常报道的前列腺切除术后结果是生化复发和生化无复发生存期(bRFS)。其他报告的结果包括局部复发和局部无复发生存期(RFS)、转移性复发和转移性无复发生存期(mRFS)、临床无进展生存期(cPFS)：定义为没有局部或转移性进展的证据，不包括生化复发）、CSS和OS。临床医生通常使用RP后患者随时间定期获得的PSA水平来检测复发，触发额外治疗的管理和/或指导进一步的诊断评估。
发现艺术。三个RCT提供了解决RP后使用RT的最高质量证据，这些RCT主要检查了在辅助环境中提供的RT的效果。下面回顾了三项试验的结果。重要的是要注意，这三项试验针对不同的主要结果进行了验证。SouthwestOncologyGroup(SWOG)的主要结果是无转移生存期，定义为首次出现转移性疾病证据或因任何原因导致死亡的时间。欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)的主要结果最初是局部控制，但在年3月改为cPFS。ARO96-02的主要结果是生化无进展生存期。此外，这三项试验的RT组中的大多数患者接受了60Gray(Gy)的治疗，
生化复发。三项RCT（SWOG、EORTC和ARO96-02）均进行了超过10年的随访，记录了具有不良病理特征（即SVI、手术切缘阳性和/或EPE）的患者的bRFS显着改善与仅在前列腺切除术后观察相比，使用ART。23-27作为文献综述的一部分，对生化复发数据进行的荟萃分析得出的汇总风险比为0.47（95%CI=0.40–0.56；p0.；随机效应模型；见附录A）。ARO96-02是唯一一项要求所有参与者的PSA检测不到（0.5ng/ml）才能纳入研究的试验；根据试验中使用的检测限，据报道ARO96-02的所有参与者在开始ART或观望方案之前达到了0.1ng/ml的PSA。
局部复发。与仅接受RP的患者相比，SWOG和EORTC表明ART患者的局部区域失败减少；ARO96-02未评估局部区域故障。这种差异在EORTC25在中位10.6年的随访中具有统计学意义，其中8.4%的ART患者出现局部区域失败，而仅RP患者的这一比例为17.3%。在SWOG中，同样在10.6年的随访中，ART组的局部区域复发率为8%，而仅RP组为22%（p0.01）。24
激素治疗免费生存。SWOG还报告说，与仅接受RP的患者相比，ART患者的无激素治疗存活率有统计学意义的改善，大约84%的ART患者在10年时保持免激素治疗，而仅接受RP的患者在10年时保持无激素治疗的比例约为66%。EORTC报告称，到第10年，ART组中21.8%的患者开始了积极的补救治疗（包括SRT或激素治疗），而仅RP组中这一比例为47.5%，具有统计学意义的差异。应该注意的是，抢救疗法的使用由医生自行决定，而不是试验方案规定的。
临床进展。与仅接受RP的患者相比，接受ART的患者的SWOG和EORTC也都显示出改善的cPFS（定义为复发或死亡的临床或影像学证据，但不包括生化进展）。这种差异在SWOG中位随访10.6年时具有统计学意义，而EORTC在同一随访点具有临界显着性(p=0.)。EORTC中较弱的效果可能是由于与仅RP组(12.3%)相比，ART组中的非前列腺癌死亡率(17.1%)较高，或者可能是因为仅RP组中的抢救治疗开始时PSA水平低于ART组。
转移复发和OS。只有SWOG显着改善了OS（ART患者为74%，而仅RP患者为66%）和mRFS显着改善（定义为任何原因的转移或死亡的证据；ART患者为71%，而RP患者为61%）仅患者）在超过12年的随访中使用ART与仅RP相比。24,28这些发现在中位10.6年的随访中没有在EORTC中重复。25
两项试验之间存在一些差异，可能与不同的结果有关。SWOG中仅RP组的OS率（66.0%）远低于EORTC中仅RP组（80.7%）；SWOG中存活率较低的原因尚不清楚。这些试验使用相同的患者选择标准。两项试验报告的患者人口统计数据不同，因此比较可能与不同结果相关的招募患者特征有些困难。接受术前激素治疗的患者比例相似（SWOG：仅RP组8%，ART组9%；EORTC：每组10%）。在EORTC中出现SVI的患者（每组约25%）比在SWOG中（每组10%至11%）更多。在SWOG中，68%的仅RP组和67%的ART组有EPE或阳性切缘。EORTC报告仅RP组和75.1%的ART组有EPE，仅RP组63%和ART组62.2%有阳性切缘。RP后PSA值的患者比例0.2ng/ml在试验中也相对相似（SWOG：仅RP组的68%，ART组的65%；EORTC：仅RP组的68.6%，ART组的70.3%）。值得注意的是，SWOGRP组的中位年龄比ART组的中位年龄（64.1岁）大1.7岁（65.8岁）。仅RP组的中位OS（13.3年）比ART组（15.2年）少1.9年，这增加了两组之间的生存差异可能是仅RP入组时年龄较大的结果团体。在另外两项试验中，两组之间没有年龄差异。这些患者水平的差异都不能清楚地解释结果差异。也有可能SWOG中的打捞处理没有像EORTC中那样广泛使用；尽管SWOG中的复发率较高，但这些试验的挽救治疗率相似。另一个可能性与EORTC中前列腺癌死亡人数极低有关，这使得ART不太可能导致存活优势。一个明确的答案尚未确定。
亚组发现三项RCT还报告了不同患者亚组的结果（亚组结果表见附录C）。专家组充分意识到基于证据的风险分层的临床需求，以便为具有特定病理结果的患者使用ART的决策提供信息。然而，在审查了现有最佳证据（三项RCT）的亚组结果后，专家组无法得出明确的结论。在选择哪些亚组进行分析方面，各试验之间存在不一致之处，并且不同亚组的结果也存在不一致之处。此外，并未对所有结局进行亚组分析。此外，专家组指出，这些试验没有按亚组进行随机分层，而且这些比较是计划外的，试验不一定具有足够统计功效的内部分析。因此，应谨慎解释亚组分析，其用途主要是产生假设和指导新的研究方向，而不是检验假设。这些分析总结如下。
手术切缘阳性。所有三项试验都报告了与未接受放疗的患者相比，接受放疗的手术切缘阳性患者的bRFS有统计学意义的改善。此外，SWOG和EORTC均报告接受RT的患者的临床无复发生存期(cRFS)有显着改善（ARO96-02未解决这一结果）。只有EORTC报告了该亚组的OS数据；接受或未接受放疗的患者的OS没有差异。
手术切缘阳性的患者在EORTC（ART组的62.2%；仅RP组的63%）和ARO96-02（ART组的68%；仅RP组的61%）中占大多数.SWOG没有单独报告切缘阳性的患者数量，但报告了ART组67%的患者和仅RP组68%的患者的疾病超出了包膜或切缘阳性。
阴性手术切缘。在手术切缘阴性的患者中，EORTC报告说，使用RT并未提高cRFS率并显着降低OS（HR=1.68；95%CI=1.10-2.56）。尽管EORTC报告在该亚组中使用放疗后bRFS有显着改善，但ARO96-02报告称放疗没有改善。SWOG未解决切缘为负的患者的结局。
SVI。在SVI患者中，SWOG和EORTC报告了RT显着改善了bRFS。然而，在这两项试验中，RT并未改善cRFS，SWOG中的mRFS或EORTC中的OS。此外，ARO96-02报告SVI患者中bRFS与RT没有差异。
没有SVI。只有EORTC报告了没有SVI的患者，结果与SVI患者的结果完全相同：bRFS改善，但cRFS或OS没有差异。
珍珠棉。EORTC和ARO96-02报告在EPE患者中使用RT显着改善了bRFS。然而，EORTC报告在cRFS或OS方面没有差异。SWOG未报告该亚组。
没有EPE。只有EORTC报告了没有EPE的患者的结局。与EPE患者相似，在没有EPE的患者中使用放疗可显着改善bRFS，但不能显着改善cRFS或OS。
格里森评分亚组。EORTC和ARO96-02均报告在Gleason2-6患者中使用RT显着改善了bRFS。然而，SWOG报告在该亚组中使用RT的mRFS没有差异。
格里森7-10。ARO96-02报告在Gleason7-10患者中使用RT显着改善了bRFS。EORTC报告Gleason7患者的bRFS有所改善，但未达到统计学意义，Gleason8-10患者与RT没有差异。然而，在Gleason7-10名患者中，SWOG报告了放疗后mRFS的显着改善。
患者年龄。EORTC报告了65岁以下、65至69岁和70岁及以上患者的结局。在65岁以下的患者中，使用放疗可显着改善bRFS和cRFS。在65至69岁的患者中，使用放疗可显着改善bRFS，但不会显着改善cRFS。在70岁及以上的患者中，使用放疗并未改善bRFS或cRFS，事实上，似乎使OS恶化（HR=2.94；95%CI=1.75-4.93，p0.05）。OS恶化是否是由于RT对老年男性的一种未被识别的有害影响的结果尚不清楚。
观察性研究也评估了ART的使用；由于缺乏随机化和其他偏差控制的设计中固有的解释和因果归因混淆，专家组对ART的判断主要基于RCT的结果。
一、解释专家组解释了RCT的结果，表明前列腺切除术后的ART可能有益于具有高风险病理特征的患者。最一致的发现是所有三项试验中bRFS的改善以及报告这些结果的两项试验中局部区域和cRFS的改善，其他结果的试验结果不一致。亚组获益最一致的发现是边缘阳性患者，所有三项试验都报告了RT改善的结果。
专家组充分意识到与RT相关的明显益处部分是部分接受RT治疗的患者的结果，这些患者永远不会出现复发。辅助治疗的本质是治疗高危患者，充分了解这一决定将导致一些患者过度治疗。应该注意的是，局部前列腺癌的主要治疗（例如，RP、原发性放疗）也被用于为少数未知患者的利益，但要了解这种策略将导致大量男性患者的过度治疗。他们的肿瘤永远不会发生不良事件。
需要治疗的数量（NNT）是一个有用的统计数据，可以将这些问题放在上下文中；NNT越低，预防指定结果的治疗或干预越有效。例如，欧洲前列腺癌筛查随机研究跟踪了与未提供筛查的对照组相比，随机分配到PSA筛查组的男性。29在中位11年的随访中，作者报告说，需要邀请1,名男性进行筛查，并且需要检测37种癌症，以防止1人死于前列腺癌。
关于前列腺切除术与观察等待相比，Bill-Axelson报告说，在RP后15年，总生存期的NNT为15。也就是说，大约15名男性必须接受前列腺切除术，以防止任何原因导致死亡与观察等待相比。使用来自SEER数据库的大约45,名患者的数据，Abdollah30将患者分为高风险（pT2c或Gleason8-10）与低中风险（所有其他患者），并在10年的随访中报告了NNT高危患者死于前列腺癌的死亡率为13，中低危患者的NNT为42。
关于RP加ART与仅RP相比，SWOG报告的OS的NNT为9.1，表明与仅RP相比，大约9名男性需要接受RP+ART治疗，以防止任何原因导致的死亡中位数为12.6多年的跟进。i,24关于预防转移性疾病，SWOG报告的NNT为12.2。EORTC没有复制这些发现，并且报告了RP+ART患者的总体死亡率（25.9%）高于仅接受RP的患者（22.9%）。这些数据产生负NNT，表明积极治疗缺乏益处。关于CSS，EORTC也没有记录治疗益处，根据附录B中提供的原始数据计算的NNT25为55.6，表明与仅RP相比，大约56名男性需要接受RP+ART治疗，以防止在10.6年的随访中死于前列腺癌（其他两项试验未报告癌症特异性数据））。作为比较点，组合SWOG、EORTC和ARO96-02用于预防生化复发的汇总NNT为4.4。结合来自SWOG和EORTC的局部复发数据产生9.8的NNT。结合来自SWOG和EORTC的临床进展数据，NNT为13.8。
鉴于RCT的结果、不可避免地导致某些患者过度治疗的辅助治疗的性质以及NNT提供的背景信息，专家组强调应向所有因不良反应而复发风险高的患者提供ART病理特征。ART的提供应在彻底讨论与ART相关的潜在益处和风险/负担的背景下进行（参见指南声明2和3）。归根结底，ART是否可能使特定患者受益以及是否应该进行管理是多学科治疗团队和患者在充分考虑患者病史、价值观和偏好的情况下做出的最佳决定。
SRT
关于SRT对RP后患者疗效的证据可通过由观察性研究组成的大型文献的形式获得；然而，只有少数研究将接受SRT的PSA或局部复发的RP后患者与未接受进一步治疗的PSA或RP后局部复发的患者进行比较。32,33一般来说，这些研究表明，与仅接受RP的患者相比，SRT可改善预后，但益处可能特定于某些风险群体（参见指南声明7下的讨论）。此外，三项RCT中的两项（SWOG和EORTC）根据定义招募了RP抢救后可检测到PSA水平的患者。这两项试验还普遍显示，与有PSA复发证据的仅RP患者相比，SRT患者的预后更好（参见指南声明7下的讨论）。
ART与SRT
关于RP后患者护理的最紧迫的临床问题之一是，在出现复发证据之前给予RT（即RT作为辅助治疗）或等到复发出现后再给予RT作为补救治疗是否更好。众所周知，ART的使用可能涉及对一些永远不会复发癌症的患者进行照射，从而使他们不必要地暴露于RT的风险、*性和生活质量影响。等待将RT作为抢救疗法使用限制了其对复发患者的使用，但特别是在患有高危疾病的患者中，可能效果较差，并可能导致转移性疾病的进展。
文献综述试图通过检查大量观察性研究来解决这个问题，这些研究报告了PSA时代ART和SRT患者的结果。如果根据作者使用的PSA失败阈值，接受RT的RP后患者没有复发证据，则研究组被归类为辅助治疗。如果RP后患者在RT给药时有PSA或局部复发的证据，则研究组被归类为补救。还检索了第三组研究，其中将ART和SRT患者的结果相结合。混合研究考虑了*性和生活质量结果（见下文），但不考虑疗效结果。
搜索产生了48个ART研究组，报告了4,名患者的结果。18,32,34-75搜索产生了个SRT研究组，报告了13,名患者的结果。18,32,33,37-40,44-47,51,52,54,56-62,64,66,68-70,73-
当对这些文献进行整体检查时，似乎ART患者与SRT患者相比通常具有更好的结果。例如，与SRT研究组相比，ART研究组在相似的RP后随访期间报告的生化复发率和转移性复发率通常较低。关于CSS和OS的模式不太清楚，因为很少有ART研究报告这些结果。
总体而言，在没有随机化的情况下，很难确定ART会带来更好的结果，而且SRT研究仅